Патофизиологическое обоснование применения пентаглобина

ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА В ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ:

ИЗМЕНИЛИСЬ ЛИ НАШИ ВЗГЛЯДЫ В 2006 ГОДУ?

В.А. Руднов

Кафедра анестезиологии и реаниматологии

Уральская государственная медицинская академия, г. Екатеринбург

Критическое рассмотрение существующего объёма используемых лекарственных средств и ряда терапевтических программ к концу 20-го столетия показало, что для больного полезны далеко не все общепринятые или дорогостоящие виды лечения. Кроме того, несоответствие между потребностью в медицинской помощи и ресурсов здравоохранения привело к пониманию необходимости использования надёжной информации о клинической эффективности различных лечебно-диагностических вмешательств, при выборе приоритетов финансирования. Стало очевидным, что медицинская помощь, принятие организационных решений и рекомендаций, предназначенных для широкого круга специалистов должны основываться на самых строгих научных исследованиях.

Вновь возникший методологический подход к медицинской практике стал обозначаться термином «Evidence-based medicine»[1-2]. Существует несколько, близких по смыслу, вариантов его перевода: «научно обоснованная медицинская практика», «медицина, основанная на доказательствах», «доказательная медицина». В дальнейших разделах лекции мы будем использовать термин «доказательная медицина» (ДМ).

Основное содержание ДМ как методологического подхода заключается в систематическом анализе, оценке материалов клинических исследований в помощь практическим медицинским работникам с тем, чтобы сделать клиническое лечение и уход оптимальным.

Необходимость внедрения принципов ДМ в интенсивную терапию, с целью оптимизации лечебной помощи наряду с социально-экономическими аргументами была продиктована и рядом дополнительных обстоятельств.

Во-первых, принятием решения при возникновении критического состояния в условиях дефицита времени и потенциального риска быстрого развития неблагоприятного исхода.

Во-вторых, укоренившейся в большинстве ЛПУ, и не только в России, системой дежуранства врачей в ОРИТ, при которой могут возникать проблемы, связанные с преемственностью лечения.

В-третьих, в период пребывания в ОРИТ в ведении пациентов принимает участие несколько специалистов, зачастую имеющих различные представления по отдельным моментам терапии одной и той же нозологии и дающие порой противоречивые рекомендации реаниматологу как лечащему в данный момент врачу. В некоторых ситуациях возникающие противоречия связаны с ориентацией консультантов на существующие в рамках отдельных специальностей Консенсусные Рекомендации и отсутствием таковых на междисциплинарном уровне.

Для интенсивной терапии присуща также проблема, являющаяся общей для многих медицинских специальностей - существование разногласий на уровне отдельных школ, кафедр, регионов в отношении лечебной тактики по отдельным заболеваниям или синдромам. Казалось бы, в этом нет ничего излишне драматического, но пациент как гражданин государства имеет право и должен получать оптимальную помощь вне зависимости от места своего территориального проживания и существующих научных споров.

Несмотря на прагматизм и обоснованность доводов, за немногим, чем 10-летнюю историю своего существования ДМ приобрела помимо многочисленных сторонников достаточное количество критиков. В частности, если абстрагироваться от отдельных эмоциональных высказываний, оппоненты ДМ указывают на отсутствие доказательств того, что следование её принципам обеспечивает лучшие результаты в повседневной клинической практике. По их мнению, в основе принятия решения должно лежать, прежде всего, понимание сути болезни, её индивидуальных особенностей течения и умение выделить оптимальные мишени для медикаментозного воздействия[3-8].

В этой ситуации мы бы хотели проследить тот путь, который прошла ДМ в интенсивной терапии, дать оценку основным итогам, понять и обсудить новые проблемы, связанные с её внедрением в клиническую практику.

Наиболее значимые для практики результаты исследований в интенсивной терапии, полученные с помощью доказательной медицины

В настоящее время проспективные рандомизированные контролируемые исследования (ПРКИ) являются обязательным стандартом в клинических испытаниях новых фармакологических препаратов и методов терапии. Действительностью нашей жизни стала международная кооперация специалистов, работающих по единым протоколам терапии и критериям включения больных, позволяющая значительно ускорить процесс производства заключений по оценке эффективности отдельных препаратов и методик лечения. В итоге, будет справедливым признать, что история медицины прежде не знала такого «взрыва» хорошо организованных клинических исследований, как это случилось в последние 15 лет.

Выделим наиболее существенные новые знания, полученные с помощью идеологии ДМ в отдельных контролируемых исследованиях, потенциально позволяющие улучшить результаты лечения при их распространении в практике. Мы попытались сконцентрировать внимание, как на использовании лекарственных средств, так и отдельных методик или какой-либо стратегии в интенсивной терапии за последнее десятилетие. С этой целью нам показалась логичной их группировка по синдромно-нозологическому признаку.

1.Сепсис. Распространённость данного патологического процесса, высокая летальность и достижения экспериментальной медицины послужили основанием для реализации целой серии ПРКИ (табл.1).

Таблица 1

Результаты исследований у пациентов с сепсисом за период 1995 - 2004 г.г., продемонстрировавшие повышение выживаемости

Несомненно, практически важными следует признать и результаты ПРКИ, в которых продемонстрировано отсутствие клинически значимого эффекта. Применительно к сепсису таковыми являются: антицитокиновая терапия, введение антитромбина-III, пролонгированная гемофильтрация при сепсисе без ОПН, использование преднизолона в высоких дозах(30мгкг и выше), ибупрофена, пентоксифиллина.

2.Острый респираторный дистресс - синдром. Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) не является самостоятельной нозологической единицей, его причиной является целый ряд разнородный заболеваний, однако общность клинико-функциональных и морфологических нарушений стали в основе некоторых универсальных подходов в его лечении.

Результаты исследований, имеющие наибольшее клиническое значение приведены в таблице 2.

Таблица 2

Методы терапии ОРДС влияющие на повышение выживаемости, доказанные

в результате контролируемых исследований

Анализ использования ряда фармакологических средств ( лизофиллин, ибупрофен, экзосурф, кетоконазол, ацетилцистеин) для терапии ОРДС в рамках ПРКИ не выявил их способности влиять на летальность при данном патологическом состоянии. Не отмечено и повышения выживаемости при использовании в терапии монооксида азота не смотря на наблюдающееся снижение давления в лёгочной артерии, увеличение коэффициента оксигенации и возможность снижения FiO2 при проведении ИВЛ.

3. Инфаркт миокарда. Наиболее практически значимые результаты ПРКИ, полученные в последнее десятилетие представлены в таблице3.

Таблица 3

Методы лечения инфаркта миокарда, доказавшие свою эффективность

в контролируемых клинических исследованиях

Разочаровывающими для специалистов оказались итоги ПРКИ, в которых определялась эффективность глюкозо-калиевой смеси и витаминов.

4. Астматический статус и ОДН у больных с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ). Принципиально важные клинические подходы, полученные в ходе контролируемых клинических испытаний, отображает таблица 4.

Таблица 4

Методы лечения тяжёлой астмы и ОДН при ХОБЛ, доказавшие свою эффективность

в контролируемых клинических исследованиях

Влияние результатов ПРКИ на повседневную клиническую практику. Новое явление 90-х годов прошлого столетия - не только широкая кооперация научных исследований, но и появившиеся примеры консенсусных рекомендаций по ведению больных с наиболее значимыми патологическими состояниями, как в рамках отдельных специальностей, так и на междисциплинарном уровне. Активную работу в этом отношении проводят Европейское Общество Интенсивной Терапии(ESICM) и Общество Медицины Критических состояний(SCCM). Первые Согласительные Конференции были проведены по сепсису, ИВЛ, острому респираторному дистресс-синдрому, селективной деконтаминации желудочно-кишечного тракта у критических больных в 1991-1992 гг. . Все они имели междисциплинарный характер, важный вклад в наполнение их содержания и результативность внесли также авторитетные международные общества пульмонологов(ATS, ACCP), нейрохирургов. В ходе обмена мнений и согласования позиций рабочими группами были подготовлены рекомендации по диагностике и терапии ряда критических состояний. Таковые имеются по сепсису, госпитальной и внебольничной пневмонии, тяжёлой черепно-мозговой травме, инсульту, инфаркту миокарда, панкреонекрозу и др. В их основу положена стратификация степени обоснованности той или иной конкретной рекомендации с позиций методологии ДМ и результатов ПРКИ. Отрадный факт - появление в 2003-2004 г.г. и отечественных консенсусных Рекомендаций по сепсису, внебольничной пневмонии, ХОБЛ [12]. К сожалению, в двух последних эксперты Федерации анестезиологов и реаниматологов России участия не принимали и разделы, касающиеся интенсивного этапа оказания помощи, написаны членами Российского респираторного общества.

Попробуем понять, действительно ли правы оппоненты ДМ, утверждая об отсутствии позитивных изменений в медицинской практике под влиянием ПРКИ? Начнём с анализа ситуации в России. Потенциальными источниками для производства заключения могли бы быть: официальная федеральная или региональная статистика, публикации в журналах, размещающих на своих страницах материалы и исследования по различным разделам интенсивной терапии, аналитические отчёты по внедрению конкретных Программ, отчёты главных специалистов крупных городов или областей, диссертационные работы, личные впечатления от увиденного (безусловно, 5-й уровень доказательности). Проследим каждый из них.

Официальной федеральной статистики по результатам лечения ОРДС, тяжёлой астмы, сепсиса в современном его понимании, того или иного вида шока, тяжёлой черепно-мозговой травмы не существует до настоящего времени.

Отчёты главных специалистов по анестезиологии и реанимации того или иного уровня опубликованные в открытой печати содержат характеристику кадрового состава службы, общие проблемы, анестезиологическую работу, и в лучшем случае, данные по общей летальности у пациентов ОРИТ. Но самая главная причина их бесполезности для вынесения необходимого заключения - разнородность информации, отсутствие унификации по критериям диагноза синдрома, существование хаоса в постановке диагноза ОРДС, сепсис, шок, тяжёлая астма и т. д. в реальной жизни.

Анализ публикаций в ведущих журналах - «Вестник интенсивной терапии», «Анестезиология и реаниматология», «Клиническая анестезиология и реаниматология», «Актуальные вопросы интенсивной терапии» также не позволяет дать ответ на поставленный вопрос. Результаты, инициированного нами многоцентровое исследование по фармакоэпидемиологии сепсиса в России зафиксировало состояние на 2001 год, когда ещё не вышли ни международные, ни отечественные консенсусные Рекомендации, не могут быть использованы для производства заключения по данной проблеме, но могут служить в будущем некой точкой отсчёта при повторном анализе.

Результаты внедрения Программ, в основе которых положены рекомендации, имеющие доказательства высокого уровня. Мы располагаем собственным опытом и анализом данных по внедрению некоторых Программ в нашем Регионе (Екатеринбург и Свердловская область).

1. Внедрение основных положений Программы «Неотложная пульмонология», включающей как направление неотложной помощи на догоспитальном и госпитальном этапах небулизации растворов b₂-агонистов при тяжёлой бронхиальной астме в повседневную практику работы Екатеринбурга привело к снижению летальности в 1998 г. в 2,4 раза в сравнении с 1994-1995г.г. [13].

2. Начиная с 2002 г., в Свердловской области работа отделений анестезиологии и реанимации начала строиться на основе Программы МЗ СО и ТФОМС «Интенсивная терапия» в основу которой было положено подразделение всей популяции пациентов по синдромному принципу. Для каждого синдрома с позиций ДМ был разработан диагностический и лекарственный формуляр, с гарантированной дифференцированной оплатой через ТФОМС реанимационного этапа на основании того или иного набора органно-системной недостаточности. В процессе работы в каждом ЛПУ в единый банк данных ТФОМС вводятся используемые препараты и расходные материалы. Сформированный штат экспертов из высококвалифицированных специалистов в постоянном плановом режиме во всех ОРИТ осуществляет контроль, в том числе и за правильностью назначений [14-15] .

В результате нами зарегистрирована устойчивая тенденция к снижению летальности при острой сердечно-сосудистой недостаточности (вкл. кардиогенный шок), острой дыхательной недостаточности (внебольничная пневмония, бронхиальная астма), гиповолемическом шоке, сепсисе.

По-видимому, главную роль в отмеченной динамике летальности могли сыграть ранняя госпитализация больных в ОРИТ, раннее начало адекватной АБТ, более полноценная гемодинамическая, нутритивная поддержка и концентрация материальных затрат прежде всего на лекарственных препаратах с доказанной эффективностью действия. Тем не менее, мы достаточно осторожно оцениваем факт снижения летальности в возможно разнородных по тяжести больных в группах без сравнительного субпопуляционного анализа и определения выраженности органной дисфункции, оценки своевременности и адекватности хирургического лечения, респираторной поддержки.

Наряду с этим, мы, наоборот отметили тенденцию к повышению летальности в ОРИТ при тяжёлых инсультах. Более подробное рассмотрение проблемы показало, что количество пациентов с данной нозологией, госпитализируемых в ОРИТ за два года возросло более, чем в 1,5 раза, в том числе и за счёт крайне тяжёлых форм ОНМК, которые раньше не госпитализировались в отделения интенсивной терапии в силу их малой перспективности с позиций прогноза выживаемости.

Представляется, что значимость, полученных нами в рамках крупного региона результатов, заключается и в подтверждении правомерности отказа от рутинного применения значительного набора, прежде популярных препаратов и методов, за которыми не стояло никаких научно-обоснованных аргументов: облигатной криоплазменно-антиферментной терапии и управляемой гипокоагуляции с помощью гепарина у пациентов с сепсисом, Т-активина, тималина, иммуноглобулинов для подкожного применения, антигипоксантов и антиоксидантов, ноотропов, дискретного плазмафереза, гемо- или лимфосорбции, непрямого электрохимического окисления крови, ГБО, ксеноспленоперфузии, УФО, ВЛОК и др. Построение рекомендаций по инфузионно-трансфузионно терапии, основанных на результатах мета-анализа и согласительных Рекомендациях, позволила без всякого ущерба в 2,3 раза сократить объём перелитого альбумина; свежезамороженной плазмы в 4,9 раз; эритроцитарной массы - в 4,2 раза.

Отдельные локальные исследования. В исследовании И.Ю. Серебрякова, включавшем около 300 пациентов проведено контролируемое сопоставление эмпирической тактики ведения больных с тяжёлой ЧМТ и Протокола Американской Ассоциации нейрохирургов, основанного на результатах контролируемых исследований и мнении экспертов. В результате внедрения Протокола отмечено статистически значимое снижение летальности на 13,2% и увеличения числа хороших неврологических исходов на 10% .

Наш персональный опыт касается внедрения в практику ОРИТ соматического профиля Рекомендаций CDC по профилактике развития пневмонии во время ИВЛ, основанных на результатах исследований наиболее высокой доказательной силы и консолдированном мнении экспертов. В результате реализации в клинической практике обозначенного подхода в 2001-2002гг зарегистрировано заметное снижение частоты возникновения вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП). Принятый системой NNIS(National Nosocomial Infections Surveillance) расчётный коэффициент, сопоставляющий частоту развития пневмонии с общей длительностью ИВЛ снизился с 29,8 до 8,5 в 2001 г.; 7,6 - в 2002 г.; 9,5 - в 2003 г. и 7,3 - в 2004 г.

И.Н. Лейдерман одним из первых в нашей стране получил результаты, подтверждающие целесообразность ранней нутритивной энтеральной поддержки у пациентов с тяжёлым сепсисом - снижение числа пневмоний, сокращение длительности ИВЛ и полиорганного синдрома. Мы полагаем, что география внедрения отдельных рекомендательных протоколов построенных на принципах ДМ много шире, чем опубликованные результаты по оценке их внедрения в интенсивной терапии в России и будем признательны коллегам за изложение своего опыта и будущие дискуссии.

Личные впечатления. Работа в качестве главного специалиста по анестезиологии и реанимации крупного города, участие в консультациях и консилиумах, общение с коллегами во многих городах России позволяет видеть отношение практических врачей к рекомендациям, сделанным с позиций ДМ. Что же можно отметить? Действительно, появились ОРИТ, где ведение больных соответствует современным Протоколам, существующим для отдельных критических состояний. Прежде всего, это касается ОРДС, сепсиса и септического шока, ЧМТ, инфаркта миокарда, профилактики и лечения ТЭЛА, бронхиальной астмы. Растёт количество отделений использующих отдельные элементы или положения данных документов. В то же время внедрение современных Рекомендаций, обоснованных с позиций ДМ, как правило, связано с отдельными энтузиастами, специалистами, находящимися в постоянном поиске, занимающимися аналитикой и наладившими доступ к международным базам данных, имеющими возможность общения с широким кругом отечественных и за рубежных врачей. Попытки полного следования протоколу имеют место, прежде всего в ОРИТ, которое возглавляет подобный специалист или в некоторых крупных клиниках или больницах, участвующих в многоцентровых международных испытаниях. Однако, в целом в РФ таковых отделений пока абсолютное меньшинство. Аналогичный вывод о крайне медленном внедрении ДМ в отечественную практику делают и С.В.Царенко с соавт.[18].

А что за рубежом? Следует признать - ситуация далека от идеальной и отличается в разных странах в плане приверженности рекомендательным протоколам. Тем не менее, если объединить данные из публикаций в авторитетных журналах по интенсивной терапии и собственные впечатления от увиденного, то можно с уверенностью заключить, что в западной Европе, США и Канаде большее количество врачей придерживается рекомендаций международных Ассоциаций специалистов, если они существуют. Успехи многих зарубежных медицинских Центров, добившихся повышения выживаемости при инфаркте миокарда, тяжёлой травме, полиорганной недостаточности различного генеза, сепсисе, увеличения продолжительности жизни у больных с ОДН при хронических обструктивных болезнях лёгких (ХОБЛ) вполне очевидны. Вместе с тем, было бы опрометчиво утверждать, что достигнутые результаты, связаны, исключительно, с внедрением протоколов, а не с изменениями в организации помощи на всех этапах её оказания или повышением квалификации персонала.

Пожалуй, на данный момент времени мы не можем пока ещё судить о наличии заметного социального вклада, внесённого ДМ в той или иной стране, ещё труднее его определить применительно к критическим состояниям. Однако тенденции в динамике выживаемости по ряду неотложных состояний, в том числе связанных с обострением хронических заболеваний, во многих развитых странах стали ощутимы и носят устойчивый характер, влияя на увеличение продолжительности жизни.

Причины медленного внедрения современных клинических Рекомендаций в повседневную практику. Очевидно, что крайне медленное внедрение в практику интенсивной терапии принципов ДМ связано не только с малым количеством реформаторов, но и с рядом других причин.

1.Общие причины, характерные для всех стран.

• - «Здоровый консерватизм» присущий людям, занимающимся медицинской практикой.
• - Необходимость определённого количества времени (различного в разных странах) для изменения подходов, лежащих в основе обучения, оснащения и переоснащения ОРИТ и методологии принятия клинических решений.
• - Скепсис «маленьких» отделений. Незначительное снижение летальности, полученное в крупных, включающих сотни больных исследованиях не ощущается в ОРИТ, где таких пациентов проходит небольшое количество или частота осложнений, на профилактику которого ориентировано вмешательство невысоко. К примеру, сложно ощутить различие в эффективности профилактического воздействия (профилактика ТЭЛА) между нефракционированным и низкомолекулярным гепарином, периоперационной антибиотикопрофилактики или эффект от протективной вентиляции лёгких у пациентов с ОРДС.

 2. Главные причины в России

- Методология ДМ не вошла в программы ни на этапах студенческого обучения, первичной профессиональной подготовки, ни в период постдипломного усовершенствования врачей. Мало написать рекомендации, необходимо, чтобы каждый врач, принимающий решения у постели больного понимал, почему он должен делать так. В преподавании на кафедрах ВУЗов до сих пор не уделяется необходимого внимания изложению и объяснению сути существующих согласительных Рекомендаций, чаще всего излагается позиция отдельных научных школ и клиник. Да и в условиях существующей системы каждый врач попадает на усовершенствование в лучшем случае, один раз в пять лет.

• - Малодоступность международных клинических Рекомендаций для широкого круга врачей и практическое отсутствие национальных документов, исходящих от Федерации анестезиологов и реаниматологов или являющихся консенсусом нескольких Ассоциаций.
• - Невозможность участия в национальных форумах широкого круга врачей в силу сложившихся экономических условий.

- Высокая стоимость отдельных препаратов (Зигрис, пентаглобин, альтеплаза, карбапенемы ) или аппаратно-инструментального обеспечения метода ангиопластики и стентирования при ИБС. Отсутствие возможности для инвазивного мониторинга отдельных параметров гемодинамики или гликемии в большинстве ОРИТ России.

• - Необходимость работать в отдельных регионах по устаревшим медико- экономическим стандартам (МЭС).

Заключение. Совершенствование методологии познания объекта присуще любой науке и медицина, при всей значимости мануальных навыков и быстроты реакции для отдельных её специальностей не может быть исключением. Именно, с этих позиций мы и должны рассматривать роль ДМ и её требований, предъявляемых к проведению, анализу и интерпретации клинических исследований, прежде чем настаивать на широком внедрении их результатов в практику. Отсутствие убедительных доказательств пользы ДМ для практики интенсивной терапии в целом ни в коей мере не означает её порочности. Для удовлетворения данного требования оппонентов необходимы изменения в организации здравоохранения, в системе подготовки специалистов и иной уровень финансирования.

Не разочаровавшись в ДМ и оставаясь на протяжении более 10 лет приверженцами её основополагающих принципов, мы предостерегаем коллег от её фетишизации.

Во-первых, ряд технологий вошедших в нашу жизнь не требует проведения контролируемых исследований.

Во- вторых, в медицине критических состояний существуют особенности, не позволяющие в некоторых ситуациях полностью соблюдать принципы ДМ.

В частности, необходимость соблюдения этических норм делает невозможным получение отчётливых научно обоснованных показаний к переливанию эритроцитарной массы, других компонентов крови, проведению искусственной респираторной или нутритивной поддержки. Популяция больных ОРИТ более гетерогенна по характеру и выраженности гомеостатических расстройств даже при одной нозологии, а влияние на исход заболевания в большей мере, чем в других отделениях, зависит от уровня подготовки персонала, качества его работы и её организации в целом. Стоимость проведения ПРКИ среди пациентов ОРИТ выше и их набор сопряжён с гораздо большими трудностями, увеличивая их длительность. В то же время, получение статистически значимых доказательств снижения летальности в 5% (например, с 50 до 45% при ОРДС или септическом шоке) требует включение в исследование порядка двух тысяч больных.

Мы полагаем, что прогресс в интенсивной терапии, может быть, достигнут на пути гармонизации результатов, полученных с помощью методологии ДМ и мнения экспертов - ведущих специалистов по той или иной проблеме, имеющих не только клинический опыт, но и проводящих собственные исследования, участвующих в международных программах, знающих современную мировую базу данных.

Главную, интегрирующую роль в этом отношении должны играть профессиональные организации специалистов, создающие рабочие группы экспертов. Первые шаги в этом направлении уже сделаны Федерацией анестезиологов и реаниматологов России, Российской ассоциацией специалистов по хирургической инфекции. Давайте продолжим это движение.

Литература

1.Evidence based medicine working group. Evidence based medicine: a new approach to teaching the practice of medicine. JAMA 1992; 268: 2420- 2425.

2.Sackett D, Haynes R, Guatt G, Tugwell P. Clinical epidemiology, a basic science for clinical medicine, 2^nd ed Boston: Little, Brown & Co, 1991.

3.Goodman N.W. Who will challenge evidence based medicine? J R Coll Physicians Lond 1999;33:249-251.

4.Couto J.S. Evidence based medicine: a Kuhnian perspective of a transvestite non-theory.

 J of Evaluation in Clinical Practice 1998;4:267-275.

5.Charlton B.G, Miles A. The rise and fall of EBM QJM 1998; 91:371-374.

6.Tanebaum S.J. What physicians know. N Engl J Med 1993; 329: 1268 -1271.

7.Miles A., Grey J. New perspectives in the evidence-based healthcare debate. J of Evaluation in Clinical Practice 2000;6: 77 - 84.

8.Miettinen O.S. The modern scientific physician: I. Can practice be science. Canadian Medical Association Journal 2001; 165:441-442.

9..Maas A. et al. EBIC-guidelines for management of severe head injury in adults. European Brain Injury Consortium. Acta Neurochir Wien 1997; 139:286-294.

10.Dellinger RP, Carlet J, Masur H. et al. Surviving Sepsis Campaing guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32:858-873.

11. Сепсис в начале XXI века.Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолого-анатомическая диагностика: Практическое руководство.-М.:Издательство НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, 2004.-130 с.

12.Чучалин А.Г.,Синопальников А.И., Яковлев С.В., Страчунский Л.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике(пособие для врачей) КМАХ 2003; 3:198-224.

13.Лещенко И.В. Бронхиальная астма: распространённость, диагностика,лечение и профилактика - региональая программа в Свердловской области. Автореф. Дис... докт.мед.наук, М.,1999, 40с.

14.Руднов В.А., Левит А.Л., Белкин А.А. и др. Опыт внедрения критериев SIRS в практику работы крупного региона. В сб.: Новые технологии в диагностике и лечении хирургической инфекции на основе доказательной медицины. Москва 21-22 октября 2003г., с.310 - 314.

15.Левит А.Л., Руднов В.А., Белкин А.А. и др. Применение стандартов в практике интенсивной терапии. Сибирский Консилиум 2004; 5:63-65.

16.Каменская В.Н., Каменская М.А., Болякина Г.К., Борисова Л.Ф. Методология доказательной медицины(evidence-based medicine)в клинической практике специалистов по медицине критических состояний (обзор литературы). Вестник интенсивной терапии 2000;2:3-11.

17.ЗильберА.П. Научно-доказательная медицина: реальная польза или исследовательская мода? Актуальные проблемы медицины критических состояний. Петрозаводск: Изд-во ПетрГУ, 2001, вып.8: 12-23.

18.Царенко С.В. и Болякина Г.К. Доказательная медицина и критические состояния. Вестник интенсивной терапии 2003;1:79 -82.

19.Ferreira F, Vincent J.L, Brun - Buisson C. et al. Doctor's perception of effects of interventions tested in prospective, randomized, controlled, clinical trials: results of a survey of ICU physicians. Intensive Care Med 2001; 27:548-554.

20.Woolf S.H, Grol R, Hutchinson A. et al. Potential benefits, limitations, and harms of clinical guidelines. BMJ 1999; 318:527-530.

21.Gudelines for Prevention of Nosocomial Pneumonia. CDC/MNWR recommendations and reports. 1997; 46:RR-1.

22.Ledingham I.M. Evidence based medicine: physicians' perceptions. Intensive Care Med 2001; 27:467-466