Инфосервис Гемофилия

               ИНФОРМАЦИОННЫЙ СЕРВИС

Позвольте предоставить Вашему вниманию статью о развитии ингибиторных форм гемофилии у ранее нелеченных больных с тяжелой формой гемофилии А, получавших лечение различными по типу препаратами фактора свертывания крови VIII (рекомбинантными и плазматическим).

J. Goudemant et al. «Влияние типа концентрата фактора VIII на частоту возникновения ингибиторов к фактору VIII у ранее нелеченных больных с тяжелой формой гемофилии А»

Одним из наиболее серьезных осложнений в терапии гемофилии А является образование ингибиторов к фактору свертывания крови VIII. По данным литературы частота развития ингибиторной формы гемофилии А находится в пределах от 0% до 52% (1).

Частота возникновения ингибиторов зависит как от генетических факторов, так и от состава и происхождения препарата фактора VIII. Проведение многоцентровых исследований в Европе по использованию у больных с гемофилией А препаратов FVIII, различных по типу (плазматических или рекомбинантных), позволило сделать вывод о том, что назначение рекомбинантных препаратов значительно чаще (по сравнению с плазматическими) вызывает индукцию ингибиторов. Анализ большого количества данных свидетельствует о том, что плазматические концентраты фактора VIII, содержащие фактор Виллебранда, не только являются менее иммунногенными, чем рекомбинантные, но и успешно используются для лечения ингибиторных форм гемофилии А. (2).

10 лет назад по инициативе Общества Тромбоза и Гемостаза было начато проспективное многоцентровое исследование с участием ранее нелеченных пациентов из антигемофильных центров Германии, Швейцарии и Австрии. Оценка результатов исследования показала, что при использовании рекомбинантных концентратов риск возникновения ингибиторов гораздо выше (3). Однако одним из недостатков этого исследования является применение большого числа различных препаратов свертывания крови как плазматических, так и рекомбинантных. Этот недостаток был устранен в работе J. Goudemant et al. «Влияние типа концентрата фактора VIII на частоту возникновения ингибиторов к фактору VIII у ранее нелеченных больных с тяжелой формой гемофилии А», которая была опубликована в конце 2005 года в журнале «Blood»(42)

В течение длительного времени с 1988 г. по 2002 г. 148 больных с тяжелой формой гемофилии А получали лечение в 24 антигемофильных центрах Франции. При анализе полученных за этот период данных пациенты были поделены на две группы: в первую группу были включены 62 пациента, получавшие плазматический препарат VIII-LFB® , а во вторую группу вошли 86 пациентов, которые получали рекомбинантные препараты (из них 24 пациента - Когенэйт® и 62 пациента - Рекомбинат® (таблица 1).

В работе был проведен статистический анализ по Каплан-Майеру частоты появления ингибиторов у пациентов, получавших плазматический препарат, содержащий фактор Виллебранда, и у пациентов, получавших рекомбинантные препараты.

Анализ результатов в каждой группе проводился по следующим конечным точкам:

- пациенты с титром ингибиторов ≥ 0.6 БЕ - «все ингибиторы»

- пациенты с титром ингибиторов > 5 БЕ - «ингибиторы высокого титра»

- пациенты с титром ингибиторов > 5 БЕ и /или пациенты, которые были пролечены по протоколу индукции иммунологической толерантности (ИИТ) - «ингибиторы высокого титра и/или ИИТ».

В последнюю группу были включены также пациенты с низким титром, которых лечили по протоколу ИИТ после обнаружения ингибиторов. Этот вид терапии может маскировать появление высокого титра ингибиторов вследствие недооценки ингибиторов данного типа.

Помимо изучения случаев возникновения ингибиторов в работе были проанализированы генетические и сопутствующие факторы риска возникновения ингибиторов.

Таблица 1

Частота обнаружения ингибиторов в отношении всех трех конечных точек была значительно выше у пациентов, получавших рекомбинантные препараты.

В работе был также рассчитан относительный риск (RRa=adjusted relative risk) возникновения ингибиторов при использовании рекомбинантных концентратов по сравнению с плазматическими.

- все ингибиторы (≥0.6 БЕ) RRa=2.4

- ингибиторы высокого титра (> 5 БЕ) RRa =2.6

- ингибиторы высокого титра (> 5 БЕ) и/или ИИТ RRa =3.2

Полученные данные доказывают, что риск развития ингибиторов был в 2,4-3,2 раза выше у пациентов, получавших рекомбинантные препараты фактора VIII, чем у пациентов, которых лечили плазматическим препаратом, содержащим фактор Виллебранда.

В данном многоцентровом сравнительном ретроспективном исследовании были обобщены результаты по развитию ингибиторной формы гемофилии А в сравнительно большей популяции пациентов. Было показано, что существует прямая связь между происхождением препарата фактора VIII и частотой развития ингибиторов. Достоверно установлено, что при назначении рекомбинантных препаратов фактора VIII имеется больший риск развития ингибиторной формы гемофилии А.

Полученные результаты авторы объясняют следующими различиями плазматических и рекомбинантных препаратов :

 

1. • Плазматические препараты обладают иммуномодулирующей активностью и содержат фактор Виллебранда. Иммуномодулирующая активность связана, прежде всего, с наличием в препарате трансформирующего фактора роста β (TGF β). Помимо TGFβ в плазматических продуктах содержатся и другие цитокины, обладающие иммуномодулирующими свойствами. Фактор Виллебранда защищает фактор VIII от антител к FVIII (25,42). Это происходит за счет связывания фактора Виллебранда с доменом С2 молекулы FVIII, который наиболее часто является мишенью ингибиторов.

    

    

2. • Рекомбинантные препараты демонстрируют по сравнению с плазматическими гораздо более высокую аффинность к фосфолипидам, что тесно коррелирует с повышением частоты образования ингибиторов.

    

    

3. • Было установлено, что около 25 % молекул VIII в рекомбинантных продуктах не способны связываться с молекулами фактора Виллебранда, что приводит к сильному иммунному ответу на данные препараты.

    

1. Yee T.T. Williams M.D., Hill F.G.H., Lee C.A., Pasi K.J. Absence of inhibitors in previously untreated patients with severe haemophilia A after exposure to a single intermediate purite factor VIII product. Thromb Haemost 1997; 78: 1027-9.

2. Wight J., Paisley S/ The epidemiology of inhibitor in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia 9:418-435 (2003)

3. Auerswald G. et al. The role of plasma-derived factor VIII/von Willebrand factor concentrates in the treatment haemophilia A patients. Haematologica Vol. 88 (Suppl. 9); 21-25 (2003)